O chefe da máfia, Tony Soprano, sente que o controle sobre sua família e seus negócios está desaparecendo e sofre uma série de ataques de ansiedade que o levam ao consultório de um psiquiatra. Tony se abre com sua psiquiatra, contando-lhe os detalhes de sua vida como "consultor de gestão de resíduos" e tentando lidar com o estresse profissional e pessoal que o levou à beira do colapso.

Seu tio está na prisão. Sua mãe está no hospital. Seu melhor amigo ainda está desaparecido. Sua irmã está se mudando de casa. Seus ataques de pânico estão de volta. E seu psiquiatra se recusa a atendê-lo. Tony Soprano tornou-se um chefe da máfia após ser preso e, no início da segunda temporada, Tony está mais estressado do que nunca ao enfrentar as exigências de sua nova posição. Para piorar a situação, sua irmã Janice veio cuidar da mãe doente.

Começa a vigilância governamental e Meadow vai para a faculdade. Tony deve enfrentar os desafios de alguns recém-chegados teimosos, como o cabeça quente Ralph Cifaretto, o chefe do crime de Nova York Johnny Sack e uma vendedora sexy de carros.

Como Paulie está na prisão, Christopher assume o papel de capo na quarta temporada. Junior enfrenta um julgamento RICO enquanto Tony descobre que a recessão está afetando seus negócios. Enquanto isso, Furio chama a atenção de Carmela e Janice volta sua atenção para Bobby.

Tony e Carmela, que se separaram, negociam problemas familiares e financeiros. Enquanto isso, o reencontro de Tony com seu primo em liberdade condicional, Tony Blundetto, pode comprometer sua aliança com Johnny Sack, e Adriana se vê lidando com o FBI.

À medida que os episódios finais tomam forma, Tony enfrenta uma infinidade de crises indutoras de estresse em casa, no trabalho e perante a lei. Enquanto a sua mulher e os seus filhos tomam decisões que irão mudar a vida familiar dos Sopranos, Tony também questiona a lealdade de alguns dos seus confidentes mais próximos no trabalho.