Após perderem a mãe em um incêndio suspeito há mais de vinte anos atrás, os irmãos Sam e Dean Winchester descobrem que seu pai desapareceu durante uma "viagem de caça". Mas John Winchester não é um caçador comum: ele é especializado em capturar criaturas sobrenaturais e treinou seus filhos para que fizessem o mesmo quando crescessem. Enquanto procuram pistas sobre o paradeiro de seu pai, Sam e Dean salvam pessoas inocentes e enfrentam fantasmas, demônios e vampiros.

Sam e Dean precisam lidar com uma perda recente. Enquanto isso, eles decidem se vingar de Azazel , e de toda as tragédias causadas por ele, e recebem a ajuda de Bobby , Ellen , Jo e Ash.

Na esperança de desfazerem o acordo de Dean sobre ser obrigado a ir para o inferno, os irmãos Winchester pedem ajuda à Ruby , um demônio do bem, e à Bela Talbot , uma vendedora de objetos ocultos.

Dean é resgatado do inferno por um anjo chamado Castiel, com quem os Winchester constroem uma parceria para impedir que Lilith rompa os 66 selos e, assim, permitindo que Lúcifer ande sobre a terra livremente.

Enquanto Castiel procura por Deus para impedir o Apocalipse de Lúcifer, Sam e Dean lutam contra anjos, demônios e seu destino, que é servirem de "hospedeiros" para o Diabo e o Arcanjo Miguel, respectivamente.

Um ano depois, Dean vive feliz na companhia de Lisa e Ben. Mas quando reencontra Sam , ele é obrigado a abandonar a nova vida e trabalhar com seu avô Samuel , que se dedica à captura de monstros.

Após absorver as almas do Purgatório, Castiel passa a punir todos os malfeitores do mundo. Sam e Dean descobrem uma de suas maiores fraquezas e iniciam uma missão de caça aos Leviatãs. Enquanto isso, o fantasma de um velho conhecido continua os assombrando.

Dean retorna à Terra sem Castiel, um ano depois de ser arrastado para o Purgatório. Os irmãos Winchester começam uma luta contra Crowley, com o objetivo de trancar as Portas do Inferno e prender todos os demônios de uma vez por todas.

Depois que anjos caíram na Terra, duas facções angelicais passam a brigar uma com a outra, enquanto outras vagam pelo mundo causando problemas ou caçando Castiel . Sam e Dean mantêm Crowley como prisioneiro e tentam transformá-lo de volta em ser humano.

Sam procura por Dean, que, após ser ressuscitado pela marca de Caim, agora é um demônio trabalhando para Crowley . Enquanto isso, Rowena , uma misteriosa bruxa, entra em cena.

Enquanto Crowley cuida de Amara , alimentando-a com almas, Sam , Dean e Castiel tentam encontrar uma maneira de matar a Escuridão, aprisionada no corpo da moça.

Dean reencontra uma velha amiga após 30 anos sem se verem. Sam é capturado por Lady Bevell e torturado como punição por seus pecados passados. Dean, Mary e Castiel , então, bolam um plano para resgatar o irmão Winchester sequestrado.

Dean e Sam sofrem com a perda de tantos aliados. Lúcifer mantém Mary viva, como refém, para poder trocá-la por seu filho. Dean fica esperançoso quando Jack involuntariamente traz Castiel de volta à vida.

Ainda tentando se acostumar a viver sem seus poderes, Jack visita os avós com a intenção de estabelecer alguma conexão familiar. Em uma tentativa de encontrar Dean, Castiel acaba conhecendo Kip , um demônio que deseja fazer um acordo com Sam para se tornar o novo Rei do Inferno.

A jornada épica dos irmãos Winchester chega ao fim quando Supernatural entra em sua temporada final. Sam e Dean lutaram contra demônios e anjos, criaturas míticas e monstros, em uma busca aparentemente interminável para salvar o mundo. Mas na batalha final, eles enfrentam o próprio Deus (Rob Benedict), recusando-se a matar seu filho nefilim substituto, Jack, e trazendo assim a decisão de Deus de acabar com essa realidade de uma vez por todas.