Lincoln Burrows está atualmente no corredor da morte e sua excução está marcada para daqui a alguns meses por um assassinato, e seu irmão mais novo, Michael, está convencido de que ele não o cometeu. Sem outras opções nem tempo, Michael toma medidas drásticas para ficar preso ao lado de seu irmão na Penitenciária Estadual de Fox River.

Após resgatar o irmão mais velho com êxito da Penitenciária Fox River por um assassinato que ele não cometeu, Michael, Lincoln e vários outros condenados se tornam o alvo de uma caçada em todo o país que, em algum momento, os leva ao tropical Panamá.

Quando eles acharam que estavam livres, são levados para o lugar mais perigoso de escapar. Michael Scofield é preso injustamente em Sona, uma prisão panamenha infernal onde não existe regras, guardas ou como fugir.

A maior fuga da televisão continua conforme entra em sua tensa e emocionante quarta temporada. Após arquitetar uma fuga ousada da infernal prisão panamenha de Sona, os irmãos Michael Scofield e Lincoln Burrows estão determinados a levar a Companhia à justiça, o grupo obscuro responsável por destruir suas vidas e por matar a amada de Michael, a DRA.

Sete anos mais tarde, graças a uma informação fornecida pela T-Bag, Lincoln e Sara descobrem que Michael ainda está vivo em uma prisão do Iêmen, então eles desenvolvem um plano para tirá-lo de lá.