Hijas de la luna conta a história de quatro irmãs chamadas Juana Victoria (Michelle Renaud), uma jovem que trabalha em uma pousada e reside na Cidade do México; Juana Soledad (Jade Fraser), uma jovem senhora que é enfermeira registrada; Juana Bárbara (Lore Graniewics), uma lutadora que pratica o boxe; e Juana Ines (Geraldine Galván), uma freira jovem, as quatro tem 23 anos. No leito de morte de Rosaura, a mãe de Juana Victoria revela a sua filha que seu pai real é um homem chamado Juan Oropeza (Omar Fierro), hoteleiro de Mazatlán, Sinaloa; Ela vai encontrá-lo e descobre que, além de ter um meio-irmão chamado Sebastian Oropeza (Danilo Carrera), existe a possibilidade de ele ter mais três irmãs. Sebastián e Juana Victoria têm a tarefa de encontrá-los, e é assim que começa uma história cheia de romance, aventuras e encontros inesperados.