A trama da ficção científica, criada por Yoshinobu Nishizaki e Leiji Matsumoto, começa no século 22, quando um ataque alienígena força os humanos a viverem em cidades subterrâneas, a única proteção contra a radiação da superfície. Porém, quando uma mensagem chega do distante planeta Iskandar, oferecendo uma solução capaz de limpar a radiação das bombas do invasor General Desslock, a esperança se apresenta. Assim, os terráqueos constroem uma nave, o Yamato (Argo, no Brasil), que precisa alcançar seu destino para retornar com a cura. Em seu caminho, o terrível Desslock.